Desxifrant el llenguatge de les proteïnes per a la medicina personalitzada
Les proteïnes són les màquines moleculars responsables de la majoria de funcions de la cèl·lula. L’ésser humà té més de 20,000 proteïnes diferents codificades al seu ADN. Aquestes proteïnes són molt diverses en les seves seqüències, estructures i funcions, i la funció de moltes d’elles és encara poc coneguda. A més a més, cadascú de nosaltres és portador de variacions o diferències genètiques, que anomenem «mutacions» que ens fan únics. Un dels reptes més important de la genètica humana és comprendre com aquestes variacions ens fan diferents els uns dels altres i com aquestes variacions poden donar lloc a malalties.
De les 20,000 proteïnes que tenim codificades al nostre ADN, s’estima que mutacions genètiques en unes 5,000 són causa directa de malalties. Malgrat que sabem que aquestes mutacions són responsables de la malaltia, en la majoria de casos no sabem per què, és a dir, quina funció específica de la proteïna està afectada.
En el meu projecte, he desenvolupat mètodes experimentals per a mesurar els efectes de les mutacions en l’estabilitat de les proteïnes a gran escala. Les proteïnes inestables no són capaces d’assolir la seua conformació tridimensional correcta dins la cèl·lula, i poden causar malalties genètiques degut a la pèrdua de funció de la proteïna mutada, o a la formació d’agregats tòxics per a la cèl·lula.
En un primer estudi hem mesurat els efectes de més de 500.000 mutacions diferents en 500 proteïnes humanes. Les nostres dades ens han permès estimar que 3 de cada 5 mutacions que causen malalties genètiques redueixen l’estabilitat de les proteïnes. Per tant, la desestabilització de proteïnes és el mecanisme d’acció més comú d’aquestes mutacions. Aquesta observació és important ja que suggerix que una estratègia general per estabilitzar proteïnes podria ser aplicable a un gran nombre de malalties. Tanmateix, l’associació entre desestabilització i patogenicitat és variable en funció de la proteïna i la malaltia sota consideració: per exemple, veiem que en cataractes hereditàries causades per mutacions en les proteïnes beta-gamma cristal·lines, totes les mutacions patogèniques són desestabilitzants. En canvi, en el cas de la síndrome de Rett, hem vist que només aproximadament la meitat de mutacions patogèniques són desestabilitzants, indicant una major diversitat de mecanismes. En aquestos casos, ser capaços de predir els efectes exactes de cada mutació serà un pas important per a la medicina personalitzada del futur per tal de desenvolupar tractaments adequats a cada pacient.
Encara ens queda molt de camí per recórrer per arribar a aquest punt. Primer haurem de ser capaços de predir els efectes de les mutacions en totes les propietats de les proteïnes rellevants per a les seues funcions (estabilitat, afinitat d’interaccions amb l’ADN, ARN, o altres proteïnes, agregació, activitat enzimàtica, etc). Vivim enmig d’una gran revolució en algoritmes d’intel·ligència artificial que ens estan ajudant a avançar en aquestos objectius. Però el gran problema és que no tenim suficients dades per entrenar-los! El meu objectiu és continuar generant dades a gran escala per ajudar a desxifrar el llenguatge de les proteïnes: com les funcions de les proteïnes estan codificades en la seua seqüència. Només així podrem diagnosticar quin és el problema exacte a cada pacient i posar-li solució amb medicaments personalitzats.
